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Gli argomenti trattati nella sezione "monografie" (come tutti i contenuti di questo sito), sono pensati specificamente per studenti di medicina; hanno cioè un valore puramente didattico-semplificativo, e in nessun caso potranno considerarsi esaustivi dal punto di vista teorico né soprattutto clinico-pratico. Il materiale didattico pubblicato su questo sito non costituisce in nessun caso parere medico. Se siete alla ricerca di un parere clinico RIVOLGETEVI AL VOSTRO MEDICO.



ONCOLOGIA Stampa E-mail
Scritto da Rinux   

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Argomenti di Oncologia Clinica

Carcinoma Renale

Visione d'insieme


Questa overview di concetti-base dovrebbe essere sufficiente per l'esame (fatevi magari anche il tab "istopatologia"); dai tabs in basso potrete comunque approfondire a piacimento! Buono studio!

I concetti-chiave sono stati sottolineati e/o ingranditi e/o rimarcati per RISALTARE ed essere più facilmente memorizzabili

 

 

il 90-95% di tutti i tumori del rene

 

circa il 3% di tutti i tumori maligni

 

M/F 2/1

 

Attualmente la decima causa di morte per K nei maschi

 

Tasso di mortalità medio del 40% ma gli stadi I e II hanno percentuali di sopravvivenza post chirurgia del 70-95% a 5 anni (vedi il tab "prognosi"). Lo stadio IV, prognosi pessima ma la sopravvivenza sta migliorando con le ultime terapie targeted (v. oltre).

 

 

Quasi sempre sporadico, ma possiamo considerare abbastanza rilevanti anche le forme ereditarie (4% in tutto, si associano a varie sindromi, più importante è la Von Hippel Lindau (mutaz. gene VHL), fa RCC nel 40% dei casi) alterazione cromosomica + comune in tutti i casi è -3p (delezione braccio corto cromosoma 3)

 

 

Il Fumo sarebbe responsabile del 30% dei casi, altri fattori ambientali certi sono l'obesità (specie nelle donne!), abuso di FANS (in part. la fenacetina!), post-trapianto renale e dialisi quando si sviluppi una malattia cistica etc. (vedi tab "eziologia")

 

 

Caratterizzato da mancanza di segni precoci di malattia, frequenti sindromi paraneoplastiche (spec. Eritrocitosi, ipercalcemia, disfunzione epatica non metastatica, ma non solo), resistenza a radio e chemioterapia (gene MDR-1).

 

 

5 istotipi (vedi tab "istopatologia"), il + comune è “a cellule chiare”, importante per il grading è il pattern di crescita (il peggiore è crescita sarcomatoide); in genere si parla ad es. di forme “prevalentemente” a cellule chiare, perché i vari istotipi spesso coesistono in varia misura.

 

 

TNM: in sintesi, T1 < 7cm, T2 < 10cm, T3 invasione tessuti perirenali, T4 invasione oltre la fascia di Gerota e/o surrene. N1 se linfonodi, M1 se metastasi. Per dettagli e staging vedi “staging

 

 

I tre segni caratteristici, ematuria (specie se a coaguli vermiformi), dolore al fianco, massa palpabile al fianco sono presenti raramente tutti insieme (quando capita, 10% dei casi, la malattia è in stato avanzato)

 

 

La chirurgia è l'unica terapia potenzialmente curativa; negli stadi I e II posso anche fare resezioni parziali, in tutti gli altri casi, nefrectomia radicale.

 

 

Se non ci sono metastasi né linfonodi, dopo la chirurgia si fa solo un follow up, terapie di altro tipo si fanno solo in caso di recidiva e/o presenza metastasi a distanza.

La chirurgia può essere un'opzione terapeutica anche nella malattia metastatica, (aumenta la sopravvivenza).

 

 

La malattia si presenta con metastasi alla diagnosi (stadio IV) nel 30% dei casi! Sedi metastatiche più comuni sono polmone, ossa, cute. In generale, anche in questi casi si deve vedere se è possibile ridurre chirurgicamente il k, per poi passare alle terapie mediche.

 

 

Oggi sempre più spesso si diagnosticano tumori in stadi più precoci (spesso diagnosi "accidentale"), per i quali la chirurgia “nephron-sparing” (laparoscopica e oggi anche robotica) e l’ablazione termica a radiofrequenze (se chirurgia non possibile) stanno cominciando ad affermarsi come terapie d’elezione (per piccoli tumori, stage I-II).

 

 

La Nefrectomia Radicale resta cmq il trattamento standard per i tumori più grandi e avanzati

 

 

Per quanto riguarda il trattamento della malattia metastatica, Il k renale è storicamente conosciuto per la poliresistenza a chemio e radio; l'unica classe di chemioterapici che da una risposta obiettivabile sono le pirimidine fluorinate (es. 5-FU), ma i risultati deludenti hanno portato a tentare moltissimi approcci diversi (ricordiamo i tentativi con terapie ormonali anti-estrogeniche e soprattutto le immunoterapie con ifn-a e IL-2).

 

 

In estrema sintesi, l'unica terapia che ad oggi ha dato remissioni complete e durature, seppure in piccole percentuali, è l'immunoterapia con IL-2, (RCC è un tumore immunogenico!) e quindi a quella si dovrebbe puntare. Ma ha criteri di elegibilità severi (vedi oltre); per i non candidati esistono linee guida emanate dal NCCN che prendono in considerazione nuovi farmaci biologici (terapie targeted)...in realtà tali farmaci vengono proposti oggi come first line (non tanto come alternativa a IL-2)

 

 

Trial clinici recenti hanno infatti dimostrato la superiorità dei trattamenti “targeted” rispetto alla chemioterapia nelle forme metastatiche; la strategia terapeutica ottimale è sempre in evoluzione ma ricordiamo 3 farmaci antiangiogenetici/antichinasi approvati come front-line agents dal NCCN per le forme metastatiche/recidivate

 

 

Sunitinib: Inibitore “multichinasico”,cioè inibisce varie tyr-chinasi, incluse quelle attivate da PDGF e VEGF, implicate sia nella crescita tumorale, sia in neoangiogenesi)

 

Effetti avversi + comuni (>25%)dispnea, astenia, cefalea, rash, dolore addominale, anoressia, stipsi o diarrea, nausea e vomito, sanguinamento, artralgia e mialgia, ematocitopenie. Epatotox grave 0,3%...se ne dovessi ricordare due direi sintomi GI e citopenie

 

Bevacizumab: Ab monoclonale anti VEGF (quindi funziona da antiangiogenetico)

 

Effetti avversi + comuni: debolezza, ipertensione, dolori e sintomi GI, leucopenia, sierositi

 

Temsirolimus: anche questo è un inibitore di chinasi, inibisce attività di mTOR (mammalian target of rapamycin), sono sempre chinasi implicate in processi mitogeni/neoangiogenici

 

Effetti avversi + o – come sunitinib

 

Per dettagli sulle raccomandazioni vedi "terapia"

Fisiopatologia ed Eziologia

 

 

FISIOPATOLOGIA ed EZIOLOGIA

 

RCC origina quasi sempre (var “cellule chiare”) dalle cellule dell’epitelio del tubulo prossimale.

Esistono forme sporadiche e forme ereditarie, entrambe si associano ad alterazioni del braccio corto del cromosoma 3 (3p). i geni mutati/deleti possono essere oncogeni (MET) o oncosoppressori (VHL, TSC)

 

Le 4 sindromi ereditarie associate a una > incidenza sono

 

  1. VHL - Von Hippel Lindau (gene vhl) 40% sviluppano malattia!

  2. HPRC - Carcinoma Papillare Renale ereditario (gene MET)

  3. FRO - Oncocitoma Renale Familiare

  4. HRC - Carcinoma Renale Ereditario

 

direi che potremmo ricordare anche solo VHL, che dite?

 

 

 

Eziologia:

 

Come al solito, fattori ambientali e genetici...

 

  1. Fumo - raddoppia il rischio! che in generale è dose-dipendente; almeno 1\3 di tutti i casi è ascrivibile al fumo!

  2. Obesità - aumenta il rischio linearmente, specie nelle donne

  3. Ipertensione - aumenterebbe il rischio

  4. FANS ( specie Fenacetina!)- dose/tempo dipendente

  5. Sclerosi Tuberosa (TSC) -

  6. Von Hippel Lindau

  7. Trapianto renale - quando il ricevente sviluppi malattia cistica

     

Epidemiologia

 

 

EPIDEMIOLOGIA

 

picco a 64 anni, M/F 1.6/1, incidenza 10-20/100.000

t mortalità 4/100.000 M, 2/100.000 F, in calo in EU e US forse per riduzione fumo.

i bianchi di discendenza nordica avrebbero maggiore suscettibilità genetica

 

 

Prognosi

 

PROGNOSI

 

attualmente è la decima causa di morte x cancro nei maschi

 

sopravv globale a 5 anni

 

stadio-I 66% dopo nefrectomia 94%

stadio-II 64% = 80%

stadio-III 42% = 60% 20% se IIIb (vena cava)

stadio-IV 11% = 0-20%

 

I pazienti con metastasi (stage IV) vengono suddivisi in 3 gruppi di rischio con diversa sopravvivenza, a seconda di quanti fattori prognostici negativi presentano: 1) profilo rischio favorevole (zero RF, sopravv. 20 mesi) 2) profilo rischio intermedio ( 1-2 RF, sopravv. 10 mesi) 3) profilo rischio sfavorevole (3-5 RF, sopravv. 4 mesi)

 

I RF considerati per questa stratificazione sono i seguenti:

 

  1. basso Karnofsky performance status (< 80%)

  2. LDH alto (deve essere almeno 1.5 volte + alto dei vn)

  3. Emoglobina, qualsiasi valore al di sotto del vn

  4. Calcio “corretto” elevato (almeno >10 mg/dL)

  5. Nessuna nefrectomia

 

Esistono anche fattori prognostici positivi, che possono modificare in meglio la sopravvivenza dei gruppi di cui sopra:

  1. lungo intervallo libero da malattia tra nefrectomia e comparsa di metastasi

  2. solo metastasi polmonari

  3. buon performance status

  4. rimozione macroscopica totale del tumore primario

 

 

 

 

Clinica

 

CLINICA - storia

 

RCC può rimanere clinicamente occulto per la maggior parte della sua storia naturale. La triade sintomatica classica è 1) dolore al fianco 2) ematuria 3) massa al fianco, ma la vediamo solo nel 10% dei casi, ed è segno di malattia avanzata.

 

Più comunemente la presentazione è con uno solo dei tre segni cardine

 

  1. Ematuria (40%)

  2. Dolore fianco (40%)

  3. massa palpabile (25%)

 

Altri segni/sintomi sono perdita di peso (33%), febbre (20%), ipertensione (20%), ipercalcemia (5%), sudorazione notturna e in un 2% dei M varicocele (più spesso a sx) per ostruzione della vena testicolare

 

Una caratteristica di questo tumore che lo rende challenging è l’elevata frequenza di sindromi paraneoplastiche: ipercalcemia, eritrocitosi, disfunzione epatica non metastatica (o sindrome di Stauffer).

 

altre patologie riscontrate in maggiore % sono: polineuropatie, amiloidosi, anemia, cachessia, perdita peso, aumento VES, dermatomiosite e ipertensione

 

Tutte queste condizioni sono causate dalla produzione di citochine da parte delle cellule cancerose (IL-6, eritropoietina, NO) o da reazioni immuni (nel caso ad es. della dermatomiosite)

 

 

 

CLINICA - Esame obiettivo

 

Bisogna ricercare i segni tipici (v. “triade”), un’ematuria con coaguli vermiformi è indicativa di sanguinamento del tratto urinario superiore; dolore e/o massa a un fianco con eventuale soffio all’auscultazione.

 

circa il 30% dei paz. RCC si presentano con malattia metastatica alla diagnosi. L’esame fisico deve tenere conto di questa possibilità e bisogna ricercare eventuali metastasi palpabili; le sedi metastatiche più comuni sono

 

  1. Polmone (75%) (cercare adenopatie sopraclavicolari!)

  2. Tessuti molli (36%)

  3. Ossa (20%)

  4. Cute (8%)

  5. SNC (8%)

 

Completa il sospetto clinico il rilievo di una o più sindromi paraneoplastiche (vedi sopra); possiamo riscontrare ipertensione.

 

Quindi IL CASO TIPICO nello studio del GP è così riassumibile:

Maschio 64 anni, fumatore, si presenta con ematuria a coaguli vermiformi e/o dolore fianco e/o massa palpabile; ha la pressione alta; è rosso in viso (eritrocitosi) e ci racconta di parestesie multiple.

 

a questo punto se ho il sospetto mando dallo specialista, il quale farà le seguenti indagini di lab:

 

  1. Analisi Urine

  2. Emocromo completo (att. all’eritrocitosi!)

  3. Elettroliti (att. al calcio!)

  4. Funzionalità renale

  5. Funzionalità epatica (posso avere ALT e AST aum. “S. di Stauffer)

  6. VES

  7. PT e aPTT

 

Il laboratorio serve soprattutto a darmi indizi sulle 3 più comuni sindromi paraneoplastiche in corso di RCC (eritrocitosi, ipercalcemia, disfunzione renale)...

Indagini

 

IMAGING

 

Secondo le ultime linee guida del NCCN (National Comprehensive Cancer Network), feb. 2011, la tecnica di scelta per il work-up iniziale è la CT addomino-pelvica senza e con contrasto intravenoso (se funz. renale ok) + CT o radiografia toracica.

 

La CT consente la dd con angiomiolipoma e formazioni cistiche, consente visualizzazione di linfonodi e metastasi (staging) e, secondo Sauk et al, può addirittura fornire indicazioni sul grading citogenetico.

(l’MRI anche, ma in genere è più indicata nella valutazione dell’invasione della vena cava)

E la PET? controversa, più utile nella ricerca delle metastasi a distanza (TC-PET)

 

Poi ovviamente si possono utilizzare molte tecniche, a cominciare dall’ecografia (utile se la CT ha fornito risultati dubbi sulla natura cistica), urografia escretoria (abbastanza obsoleta), artero o venografia (es. sospetto di invasione vena cava, ma in genere oggi si fa una angio-MRI!)

 

E la biopsia percutanea? solo se serve realmente (es. formazione cistica benigna o maligna?) diversamente, se il sospetto di RCC è elevato, dovrei cmq operare e con biopsia rischio solo disseminazione.

 

Se dolore osseo e/o aumento fosfatasi alk, scintigrafia

Istopatologia

 

ISTOLOGIA

 

Abbiamo 5 bellissimi sottotipi istologici:

 

  1. cellule chiare (75%) (tubulo prossimale, crescita acinare o sarcomatoide, citogenetica 3p-)

  2. cromofilo (15%) (bilaterale e multifocale, tubulo prossimale, crescita papillare o sarcomatoide, citog. +7, +17, -Y

  3. cromofobo (5%) (decorso indolente, crescita solida, tubulare o sarcomatoide, tubulo collettore corticale, citog. ipodiploide)

  4. oncocitoma (3%) (quasi mai metastasi, crescita “nidi cellulari” cell. eosinofile, tubulo collettore corticale)

  5. dotto collettore (2%) (raro ma molto aggressivo! paz. più giovani! papillare o sarcomatoide, dotto collettore midollare)

 

In sintesi, cellule chiare maligno e comune, dotto collettore il più maligno ma raro, gli altri basso grado di malignità. Poi ogni sottotipo può essere più o meno maligno a seconda del pattern di crescita, abbiamo tre pattern di crescita: acinare, tubulopapillare e sarcomatoide (la variante più aggressiva!)

 

Terapia

 

 

TERAPIA

 

L’approccio è curativo solo negli stadi iniziali; più del 50% dei tumori iniziali viene curato; la prognosi dello stadio IV è comunque cattiva.

L’unica terapia realmente efficace è la chirurgia (nefrectomia totale o parziale a seconda di dimensioni); la chirurgia viene usata cmq anche nella palliazione e secondo alcuni studi anche la rimozione chirurgica delle metastasi può portare a long survivors.

 

La termoablazione può essere considerata nei paz. che nn possono fare chirurgia.

Dopo la chirurgia, se malattia non metastatica, si fa solo follow up.

 

Nella malattia metastatica, chemio e radio sono poco efficaci, responders solo nel 15% (multi drug resistance dovuta a glicoproteina-p); si possono provare immunoterapie (RCC è infatti un tumore immunogenico, si conoscono casi di regressione spontanea immunomediata!) con IFN, IL-2, LAK+IL2 etc.., risultati variabili

 

La terapia delle forme metastatiche resta comunque problematica!

 

Una immunoterapia aggressiva con IL-2 è l’unica terapia in grado di portare a remissioni complete e durature, ma non tutti rispondono, e si può dare solo a paz. con eccellente riserva cardiopolmonare.

Alte dosi di IL-2 devono essere somministrate in UTI, perché è un forte permeabilizzatore di vasi e causa vari gradi di ipotensione (fino a sindrome ipotensiva sepsis-like), in più comune estremo malessere con brividi e febbre (IL-2 induce liberazione di IL-1 e altre citochine!!)...è chiaro che se ad es. il paz ha avuto un pregresso infarto o se è molto anziano rischia grosso (fino al 4% di mortalità treatment related, in condizioni ottimali!)...la risposta si ha nel 20% dei pazienti e un 5% va in remissione a lungo termine (10 anni); si possono fare fino a 6 cicli.

 

Se non si può fare IL-2, la NCCN consiglia approcci nuovi con terapie targeted, in genere con anti-angiogenetici e inibitori multichinasici (inib. di varie chinasi) di nuova generazione:

 

  1. RCC cellule chiare, non precedentemente trattato e gruppo di rischio basso o intermedio: SUNITINIB oppure combinazione IFN-a + BEVACIZUMAB

  2. RCC cellule chiare, nn preced. trattato, gruppo alto rischio: TEMSIROLIMUS

  3. RCC cellule chiare, già trattati, SORAFENIB o SUNITINIB

  4. RCC cellule chiare, inoperabile o recidivato, gruppo alto rischio, PAZOPANIB

 

Per la palliazione considero radioterapia (anche per il controllo del dolore osseo metastatico o per rallentare progressione metastasi cerebrali); chirurgia anche delle metastasi, termoablazione, embolizzazione alcolica arteria renale etc.

Staging e Grading

 

STAGING e GRADING

 

TNM in sintesi:

 

T1, limitato a rene, max 7 cm

T2, limitato a rene, max 10 cm

T3, invade vena renale e/o tessuti perinefrici ma NON il surrene e NON va oltre la fascia di Gerota (T3b, invade la vena cava! importante! T3c, la invade superando in alto il diaframma)

T4, oltre la fascia di Gerota inclusa l’estensione per contiguità al surrene

 

 

N1 - linfonodi regionali

 

M1 - metastasi a distanza

 

STAGING

 

I = T1

II = T2

III = T1-2 + N1 oppure T3 (con ogni N)

IV = T4 + N2 oppure M1 con ogni T o N

 

Protocolli di cura

 

PROTOCOLLI di CURA

 

Stage

I

Resezione parziale “nephron sparing” è preferita (open/laparoscopica/robotica)

 

Resezione radicale se k localizzato centralmente

 

Termoablazione per i non candidati a chirurgia

 

Follow up per tutti (in genere CT 2 volte/anno il primo anno)

II-III

Resezione radicale

Follow-up

IV, relapsed, recurrent

Terapia citoriduttiva (neoadiuvante?) in prospettiva di chirurgia radicale (in paz. con buon performance status)

 

Chirurgia radicale k primario e/o metastasi resecabili

 

IL-2, oppure terapie targeted secondo raccomandazioni NCCN (vedi sopra)

 

Trial clinici

 

 

 

 

Prognosi (sopravv. a 5 anni)

 

stage I >90%

stage II >75-90%

(ma se c’è invasione del sistema collettore urinario, prognosi molto peggiore, 40-43%)

stage III 60-70% (solo dopo nefrectomia!)

stage IV <10% ...con le nuove terapie targeted la sopravvivenza mediana è > 2 anni (prima

 

...nella sopravvivenza a 10 anni ha importanza la dimensione max del k primario:

 

<4 cm 77% a 10 anni

4-7 cm 54%

>7 cm 46%

 

 

 
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Scritto da Rinux   

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Poliarterite Nodosa

 

GENERALITA'

[sufficiente per l'esame, i tabs in basso fateli se volete per approfondire!]

 

  • La PAN è una malattia molto rara (2-30/MILIONE!) e pertanto di non facile osservazione per il medico di base. E' tuttavia importante conoscerla e diagnosticarla in fretta perché se non la tratto è quasi sempre mortale in poco tempo.

 

 

  • E' una vasculite sistemica necrotizzante delle arterie muscolari di piccolo e medio calibro, associata a immunocomplessi da HBV solo nel 30% dei casi, ma nel restante 70% (PAN idiopatica) la patogenesi può solo essere ipotizzata (autoimmune, vari meccanismi). I sintomi sono causati in definitiva dall'ischemia dovuta alla rottura/emorragia/trombosi dei microaneurismi caratteristici (il “nodosa” si riferisce propro al rilievo, peraltro non comunissimo, di tali formazioni a livello cutaneo). Nelle fasi di cronicizzazione, sarà la fibrosi dei segmenti interessati a causare un restringimento “cronico”.

 

 

  • Epidemiologia: Insorge senza particolare preferenza sessuale o razziale, possibilmente ad ogni età, ma con un netto picco di incidenza a 50-60 anni.

 

  • Clinica: Insorgenza generalmente con sintomi acuti, costituzionali (febbre, artralgie, malessere, perdita di peso) e/o organo specifici (dolori addominali, lesioni cutanee, varia compromissione renale, mononeuropatie multiple)

 

 

  • Diagnosi: se sintomi suggestivi di vasculite e se l'organo leso è accessibile, faccio biopsia e confermo la diagnosi! Diversamente posso fare delle angiografie selettive, o, laddove possibile tecniche poco invasive quali angio-TC o angio-RM [guarda il video al tab "diagnosi" in basso]  Gli indici di infiammazione sono in genere elevati, e spesso ho una certa neurofilia. La diagosi di PAN è esclusa se

     

  1. Interessamento vene e microcircolo capillare (penso a Poliarterite microscopica, specie se ANCA+, la PAN è quasi sempre anca-)

     

  2. lesioni granulomatose e/o eccesso di eosinofili (penso a granulomatosi di Wegener e/o malattia di Churg-Strauss)

     

  3. lesioni polmonari: le arterie polmonari sono quasi sempre risparmiate dalla PAN

     

 

  • Prognosi: se non tratto, quasi tutti i pazienti muoiono entro 5 anni (85%), generalmente per infarto/perforazione intestinale, infarto del miocardio, ictus. Nei pazienti in terapia immunosoppressiva la prognosi è molto migliore ma la risposta è abbastanza variabile (cmq mi devo guardare dalle infezioni!)

 

  • Terapia: l'associazione prednisone + ciclofosfamide è generalmente efficace nell'ottenere remissioni e prolungare la sopravvivenza. Nei casi associati a HBV associo anche antivirali (es. lamivudina) ed eventualmente anche plasmaferesi per eliminare gli immunocomplessi. In caso di terapie protratte con cortisonici e/o ciclofosfamide è prudente una profilassi antibiotica, specie contro lo Pneumocystis Jiroveci.

 

Anatomia patologica

 

 

E' una vasculite sistemica caratterizzata dalla presenza di lesioni infiammatorie necrotizzanti segmentarie a carico delle arterie “muscolari” di piccolo e medio calibro. Le lesioni, a tutto spessore, sono più frequenti alle biforcazioni dei vasi; il risultato è la formazione di microaneurismi la cui rottura porta a emorragia e trombosi con conseguente ischemia di vari organi e tessuti.

 

L'infiammazione, più frequente alle biforcazioni e ramificazioni delle arterie, può avere inizio nell'intima e progredire propagandosi a tutto lo spessore distruggendo le lamine elastiche interna ed esterna (necrosi fibrinoide). In fase acuta ho neutrofili, in fase cronica prevalgono le cellule mononucleate. Nei vasi così indeboliti si formano gli aneurismi (fino a 1 cm di diametro!), che successivamente possono rompersi e sanguinare e/o trombizzare ostruendo il vaso e mandando in ischemia il territorio irrorato. Anche il processo riparativo, per proliferazione endoteliale e fibrosi sottoendoteliale, è responsabile del restringimento del lume, specie nelle fasi croniche.

 

I grossi vasi (aorta e branche maggiori), i vasi di piccolissimo calibro (capillari e piccole arteriole) e tutto il sistema venoso sono risparmiati. Risparmiati generalmente anche i vasi polmonari.

 

Eziopatogenesi

 

La patogenesi della PAN resta ignota, il ruolo degli immunocomplessi è confermato solo per i casi associati ad HBV (30% di tutti i casi). Si ritiene che, oltre agli immunocomplessi HBV dipendenti, il virus stesso possa danneggiare il vaso replicandosi nell'endotelio o nella parete del vaso. Nella PAN idiopatica [come in altri casi] la disfunzione endoteliale (“attivazione”) con la produzione di numerose citochine può causare il perpetuarsi del danno.

 

Diagnosi

 

Nel 1866 Kussmaul e Maier caratterizzarono la malattia eseguendo un'autopsia su un uomo con febbre, perdita di peso, dolori addominali e polineuropatia: aree di essudazione infiammatoria focale avevano dato vita a noduli palpabili lungo il decorso delle arterie di medio calibro

 

Fino al '90 non si distingueva tra PAN e MPA, considerate varianti della stessa malattia e definite dalla presenza di almeno 3 di 10 criteri del American College of Rheumatology:

 

  1. Perdita di peso >= 4 Kg

  2. Livedo reticularis

  3. Testicoli: dolore o dolorabilità

  4. Mialgia o debolezza/dolorabilità alle gambe

  5. Mono o Polineuropatia

  6. Pressione diastolica > 90

  7. BUN e creatinina alti

  8. HBV+

  9. Anomalie all'arteriografia

  10. Biopsia aa piccolo/medio calibro contenenti neutrofili

 

…poi si scoprirono gli ANCA, la loro forte associazione con la MPA ma non con la PAN, e allora si pensò che potessero essere entità diverse. Nel '94 il Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) convenne che [tenendo come buoni i criteri di cui sopra], il riscontro di vasculite in arteriole, venule e capillari escludeva la diagnosi di PAN. Nella MPA ci può anche essere interessamento delle arterie di medio calibro, per la PAN non vale il contrario.

 

La diagnosi è confermata dalla biopsia, se l'organo colpito è facilmente raggiungibile, diversamente imaging diagnostico (arteriografia). VES quasi sempre elevata, comune la neutrofilia.

Angio-TC o Angio-RM, sono tecniche molto efficaci, poco invasive, ma non sempre disponibili: in questo video si vede bene la gran quantità di microaneurismi a livello dei reni!

http://www.youtube.com/watch?v=TQUJr6xpZRw&feature=related

 

DD con Poliarterite microscopica, Wegener, Churg-Strauss etc.

 

 

Epidemiologia

 

Rarissima, dati variabili da 2-30/MILIONE (30 in uno studio recente sulla sola città di Parigi)

No preferenza razziale, M leggermente > F, picco in media 50-60 anni (ma possibile a tutte le età)

 

Mortalità elevata, 85% a 5 anni (se non trattata, ma in genere risponde bene a prednisone e ciclofosfamide)

 

 

Clinica

 

Come altre vasculiti, anche la PAN può interessare molti organi e avere perciò varie manifestazioni cliniche. La malattia può rimanere “monoorgano” anche per tutta la sua durata. Più comunemente sono interessati: cute, articolazioni, nervi periferici, intestino, rene.

 

L'insorgenza è generalmente rapida, si fa diagnosi più spesso entro poche settimane dai primi sintomi che ovviamente variano da singole manifestazioni a quadri multiorgano gravissimi...più comunemente abbiamo un interessamento del SNP (mononeuropatie multiple, asimmetriche, miste sensorimotorie per l'interessamento vasculitico di grossi nervi periferici), sistema muscolo-scheletrico (artriti, artralgie, mialgie), cute (ulcere, noduli palpabili, livedo reticularis etc.), rene (varia compromissione fino alla IRC, con ipertensione nefrovacolare etc., il danno renale è quasi sempre di tipo arteritico, una glomerulosclerosi si può evidenziare solo in alcuni casi co IRC grave).

 

Caso tipico: Febbre, variabile, da molti giorni, perdita di peso, astenia, dolori articolari/muscolari [fino a qui in effetti può mimare una sindrome influenzale!] parestesie, lesioni cutanee di tipo ischemico/nodulare, alterazioni renali (spesso asintomatiche all'inizio! Ma posso avere alterazioni “cliniche” da subito)...se ad esempio, al quadro similinfluenzale si associa una lesione come quella qui sotto (nodulo ulcerato su livedo reticularis!) allora temo che possa essere una vasculite!

Nodulo ulcerato, dolente, su livedo reticularis

 

Morbidità cronica (rara) con mono-polineuropatie, insufficienza renale, a volte ipertensione [rare perché in genere non si arriva alla cronicità]

 

Cause di morte nella vasculite non controllata sono soprattutto infarti e perforazioni gastrointestinali, infarto miocardico e ictus. Nei pazienti in terapia non sottovalutare le complicanze infettive da terapia con immunosoppressori.

La mortalità è cmq maggiore nei pazienti che si presentano con sindromi addominali acute!

 

Granulomatosi di Wegener

completami! :)

Poliarterite microscopica

completami! :)

 
Dermatologia Stampa E-mail
Scritto da Rino Taormina   

 

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Buona condivisione e buono studio!



Neurofibromatosi

Sindromi neurocutanee del gruppo delle facomatosi (NF, Sclerosi tuberosa, Von-Hippel-Lindau); almeno 8 varianti genetiche con mutazioni specifiche di geni diversi, le più comuni sono la NF1 e la NF2.

Trasmissione autosomico-dominante a penetranza incompleta.


Key-words: NF1 e NF2, frequente, gravità variabile, autosomico-dominante, macchie caffè-latte, neurofibromi, lentiggini ascellari-perineali, amartomi di Lisch, variabile ritardo mentale, > incidenza tumori SN


La NF2 (o neurofibromatosi acustica bilaterale) presenta scarsi o assenti rilievi dermatologici e si caratterizza per lo sviluppo di uno schwannoma del nervo acustico (VIII) bilaterale la cui progressione porta a sordità in genere entro i 40 anni. Aumentata l'incidenza di schwannomi centrali, meningiomi, neuromi, gliomi. Caratteristica anche una particolare forma di cataratta giovanile, l'opacità lenticolare subcapsulare posteriore.


La forma più importante è la NF1, o neurofibromatosi di Von Recklinghausen, di cui segue descrizione.


Sindrome abbastanza frequente, 1\3000 nati vivi, caratterizzata essenzialmente da variabile ritardo mentale e dello sviluppo, lesioni cutanee tipiche e aumentata incidenza di alcuni tumori maligni.


Macchie caffè-latte compaiono nell'infanzia, a volte già alla nascita (devono essere più di 6 per sospettare diagnosi), seguite dallo sviluppo di neurofibromi (schwanno-fibromi, in quantità variabili, no sedi elettive) , lentigginosi ascellare e perineale e noduli di Lisch (amartomi dell'iride rilevabili come papule cupoliformi, ca 3mm, presenti, ma non sempre, solo nella NF1). Le lesioni cutanee possono a volte essere assai deturpanti ma in genere sono del tutto asintomatiche...il vero problema di questi pazienti è il ritardo mentale e l'aumentata incidenza di tumori maligni, specie del SN (astrocitomi, neurinomi, trasformazione sarcomatosa dei neurofibromi etc.), che causano una variabile riduzione dell'aspettativa di vita.

la tipica lentigginosi ascellare (qui si vede anche una macchia caffè latte)

I neurofibromi (molluschi fibrosi) si apprezzano come noduli soffici e cupoliformi, a volte peduncolati, di diametro ≤ 3mm, più o meno numerosi e diffusi (a volte diffusissimi!); comprimendoli con un dito si osserva un caratteristico invaginamento.

 

http://www.youtube.com/watch?v=hUYlD75scNI

eziopatogenesi

Si tratta di malattie genetiche in genere non ereditarie, nel senso che più spesso sono causate da mutazioni sporadiche dei gameti

NF1: gene NF1, cromosoma 17, neurofibromina, è un oncosoppressore specifico del SN

NF2: gene NF2, cromosoma 22, merlina o schwannomina, collega il citoscheletro alla plasmamembrana

diagnosi e terapia

La diagnosi è facile quando presenti i segni tipici (macchie caffè-latte, lentigginosi ascellare e/o perineale, neurofibromi, noduli di Lisch); DD con s. di Albright se macchie caffelatte isolate.

Sclerosi tuberosa

La sclerosi tuberosa (tuberous sclerosis complex, TSC) è la seconda più comune malattia neurocutanea (gruppo delle facomatosi), stimata in 1\6000 nati vivi. Ereditarietà autosomico dominante, ma alta frequenza di mutazioni spontanee, che rappresentano il > numero dei casi.

Tradizionalmente caratterizzata dalla triade epilessia-ritardo mentale-angiofibromi facciali, in realtà la ST presenta ampia variabilità d'espressione clinica (ad es. il ritardo si accompagna sempre a epilessia, ma si può avere epilessia senza ritardo). Molti organi possono essere colpiti: cervello, pelle, occhi, cuore, reni, polmoni...perché le proteine mutate sono espresse in tutti gli organi.

Questo disegno schematizza alla perfezione il tipo e la disposizione delle lesioni facciali (angiofibromi)

Cause di morte sono lo stato epilettico, complicanze polmonari (polmoniti nei ritardati, o linfoangiomiomi in qualche caso), insufficienza renale (cisti o angiomiolipomi renali), insufficienza cardiaca (rabdomiomi cardiaci multipli con turbe emodinamiche e gravi aritmie); l'aspettativa di vita media è molto ridotta ma le frequenti forme fruste, diagnosticate dopo l'adolescenza hanno prognosi molto migliore.


Manifestazioni comuni: angiofibromi facciali, chiazze ipomelanotiche di Fitzpatrick (a forma di felce, caratteristici), tuberi corticali, noduli subependimali e astrocitomi subependimali a cellule giganti, rabdomiomi cardiaci, angiomiolipomi renali.


2 mutazioni recentemente individuate, geni TSC1 e TSC2; la diagnosi si fa però ancora su base clinica.


Manifestazioni cutanee:

  1. Chiazze ipomelanotiche a forma di felce: (precoci, 80%), si apprezzano meglio alla luce di Wood; a differenza delle lesioni della vitiligine queste contengono un numero perfettamente normale di melanociti i quali sono però privi di pigmento. Se presenti in numero di almeno 3 soddisfano uno dei criteri maggiori per la diagnosi. Piccole lesioni ipomelanotiche raggruppate sono dette “confetti spots”

  2. Angiofibromi facciali (un tempo detti adenomi seborroici, per via della localizzazione a naso, fronte,mento) sono la lesione cutanea più problematica perché deturpante; oggi si trattano con laser.

    come si vede, la gravità delle lesioni è estremamente variabile

     

     

  3. Lesioni Zigrino, sono placche soffici e rosee, si tratta di fibromi del derma; si ritrovano generalmente in zona lombare (dorso) o all'inguine

  4. Fibromi ungueali e periungueali, abbastanza caratteristici

eziopatogenesi

Trasmissione autosomico dominante, quando ereditaria, ma la maggior parte (2\3) mutazioni sporadiche dei gameti (quindi senza ereditarietà).

TSC1, cromosoma 9, amartina

TSC2, cromosoma 16, tuberina

Si tratta di oncosoppressori i cui prodotti proteici sono normalmente espressi in tutti i tessuti. Le due proteine possono anche unirsi in un complesso quaternario. Necessari ulteriori studi.

Le mutazioni di TSC2 prevalgono nei casi di mutazione spontanea, mentre le forme ereditarie sono ugualmente distribuite tra TSC1 e TSC2.

Al momento la diagnosi è solo clinica, il test genetico in genere non si fa perché troppo costoso.

Il mosaicismo delle cellule germinali, responsabile della > parte dei casi, avrebbe una prevalenza globale del 10-25%

diagnosi e terapia

La diagnosi prevede criteri maggiori (in genere le lesioni cutanee, l'epilessia, i tuberi corticali, noduli subependimali e astrocitomi a cellule giganti, rabdomiomi cardiaci) e criteri minori (altri); diagnosi certa, probabile, possibile. Terapia specifica non esiste.

noduli subependimali (sono ependimomi?) la compromissione del tessuto celebrale è evidente (da cui epilessia e ritardo, anche se variabili)

 

Malattia di Anderson-Fabry

Malattia multisistemica X-linked (mutazioni enzima alpha-galattosidasi), difficile da diagnosticare, rara 1-5/100.000

pratica clinica: nel caso più tipico mi si presenta un bambino\adolescente con crisi dolorose e\o parestesie alle estremità, persistenti o scatenate da stress di vario tipo, spesso invalidanti; ci può essere diarrea, nausea e vomito, ipoidrosi con intolleranza allo sforzo, angiocheratomi e cornea verticillata.


E' importante porre diagnosi nell'infanzia\adolescenza perché la terapia sostitutiva può modificare la storia naturale della malattia, che diversamente procede verso l'insufficienza renale terminale e/o cardiopatie di vario tipo e/o ictus e tia.


Nelle forme moderate ci possono essere pochi angiocheratomi e segni neurologici possono manifestarsi tardivamente, a volte facendo nascere sospetto che si tratti di sclerosi multipla.

diagnosi e terapia

La conferma diagnostica si ha con misurazione attività enzimatica nel plasma; nelle femmine, eterozigoti, si deve fare analisi genetica.

Diagnosi prenatale alla 14a settimana si fa nei feti maschi con amniocentesi e coltura cell amniotiche, quindi dosaggio enzima; oppure con prelievo villi coriali e analisi genetica.


Terapia sostitutiva con enzima alpha-galattosidasi A umano ricombinante. Si usano anche gli ACE inibitori per migliorare funzione renale e vascolare.

decorso e prognosi

La terapia ha migliorato la prognosi e ritardato l'insorgenza dell'insufficienza renale, che prima era la principale causa mortis (ora sono gli ictus). Gli uomini vivono in media 50 anni, le donne 70.

approfondimento

Malattia multisistemica, ereditarietà X-linked per mutazioni (oltre 300 conosciute) dell'enzima lisosomiale a-galattosidasi responsabile della normale degradazione di molti glicosfingolipidi, i quali se l'enzima ha ridotta attività si accumulano nelle cellule (in particolare endoteli e cellule muscolari lisce, da cui la microangiopatia, ma anche ad es in cell renali e SNC).

Il glicosfingolipide che si accumula è il triexosil-ceramide. Molte delle manifestazioni della malattia sono dovute essenzialmente a una microangiopatia (ma è anche “macro”) causata dal restringimento del lume dei vasi a causa del rigonfiamento di endoteliociti, periciti e cellule muscolari lisce “ripieni di triexosilceramide” (es. insufficienza renale, ischemia cerebrale). Altre manifestazioni sono ascrivibili all'inevitabile alterazione del metabolismo cellulare che l'accumulo di per sé comporta (es. segni neurologici etc.)

La malattia è anche chiamata angiocheratoma diffuso, per la presenza di tipici angiocheratomi (in pratica angiomi diffusi in varie parti del corpo, che con il tempo assumono un aspetto “cheratotico-verrucoso”, cioè angiomi sovrastati da ipercheratosi)

Gli angiocheratomi sono spots di pochi mm, dal rosso al bluastro. Compaiono un po' ovunque, precocemente; tra le sedi > colpite: volto, orecchie, scalpo, zona periombelicale, scroto e pene, lombi.

La gravità della malattia dipende essenzialmente dai livelli di attività dell'enzima, quindi è generalmente più grave nei maschi (emizigoti) e meno nelle femmine (eterozigoti); è più grave nei soggetti di gruppo B e AB perché l'antigene B presenta due gruppi galattosil, aggiungendo substrato a una a-galattosidasi già deficitaria.

Gli uomini vivono in media 50 anni, le donne 70.

S. di Ehlers-Danlos

Insieme di malattie del connettivo (almeno 6 varianti genetiche) caratterizzate da diverse alterazioni del collagene (possono riguardare vari tipi di collagene e/o i meccanismi di assemblaggio delle fibre).

Caratteristiche generali sono l'iperelasticità cutanea, l'iperestensibilità articolare con frequenti (a volte quotidiane) dislocazioni articolari, difettosa cicatrizzazione (cicatrici papiracee) e a volte difetti gravi nella tenuta stromale di molti organi interni con ad es. perforazioni intestinali o rotture aneurismatiche fatali (forma vascolare). Le prime manifestazioni si hanno in genere nell'infanzia o nell'adolescenza, la penetranza è, credo, completa. I 6 tipi sono:


  1. Ipermobile, ipermobilità articolare, pelle soffice e vellutata

  2. Classico, iperestensibilità cutanea, cicatrici atrofiche, ipermobilità articolare

  3. Vascolare, pelle sottile e traslucida, fragilità e rottura arterie, intestino, utero; ematomi ed ecchimosi frequenti, facies caratteristica

  4. Oculoscoliotico, Lassità dei legamenti e ipotonia muscolare con scoliosi progressiva; rottura globo oculare (fragilità delle sclere)

  5. Artrocalasia, grave ipermobilità articolare con sublussazioni ricorrenti e lussazione congenita dell'anca

  6. Dermatosparassi, grave fragilità cutanea con pelle pastosa e ridondante

    un'interessante testimonianza personale su youtube

http://www.youtube.com/watch?v=SUIxCEWq-uU

I tipi ipermobile e classico sono i + frequenti (1/10.000 e 1/40.000 rispettivamente), da soli contano per l'80%, segue descrizione:

E.D. Ipermobile

Il tipo ipermobile (precedentemente definito EDS tipo 3) è la forma più frequente di EDS con una prevalenza stimata in 1/10.000. I principali segni clinici comprendono l'iperlassità articolare generalizzata, che spesso è abbastanza grave (punteggio superiore a 5 nella scala di Beighton), e vari gradi di iperestensibilità cutanea. Le cicatrici cutanee atrofiche, criterio diagnostico principale della forma classica, non sono presenti in questa forma. Sono frequenti il dolore diffuso idiopatico e l'astenia. Le dislocazioni e/o le lussazioni ripetute, dovute all'iperlassità articolare, in presenza di una storia familiare positiva, costituiscono ulteriori criteri diagnostici. In questa forma gli organi interni non sono colpiti. La trasmissione è autosomica dominante. E' necessario identificare altre famiglie per eseguire studi di concatenazione genica che potrebbero portare all'identificazione del(dei) gene(i) responsabile(i). Attualmente, non esiste nessun marcatore biochimico o molecolare della EDS ipermobile. Pertanto, la diagnosi resta soprattutto clinica e richiede una conferma specialistica. La diagnosi differenziale si pone con la sindrome delle articolazioni ipermobili familiare, una malattia molto diffusa nella popolazione, caratterizzata da iperlassità articolare isolata, in assenza di lesioni cutanee. L'iperlassità delle articolazioni maggiori può portare nel lungo periodo a complicazioni ortopediche (come ad esempio l'osteoartrite grave). Non esiste un trattamento specifico.

E.D. Classico

Il tipo classico (che comprende le EDS tipo 1 e 2) è caratterizzato dai seguenti criteri maggiori di diagnosi: iperestensibilità della cute, cicatrici cutanee atrofiche da fragilità del tessuto e iperlassità articolare. Altri sintomi minori sono i tumori molluscoidi (erniazioni di tessuto adiposo attraverso il derma), gli sferoidi sottocutanei, le sublussazioni articolari, l'ipotonia muscolare e la positività dell'anamnesi familiare. La prevalenza del tipo classico è stimata in un 1 soggetto ogni 30.000. Nella maggior parte dei casi, la trasmissione è autosomica dominante. Nel 35% dei casi circa, sono state evidenziate anomalie nella sintesi del collagene tipo V, nel collagene fibrillare minore, costituito dall'associazione delle due catene alfa1(V) e di una catena alfa2(V) e, di fatto, sono state identificate mutazioni nei geni COL5A1 e COL5A2, che codificano per queste due catene. In questi soggetti, la diagnosi clinica può essere confermata dagli studi molecolari, che analizzano la secrezione del collagene V sui fibroblasti ottenuti dalla biopsia cutanea; si tratta di studi lunghi e difficili a causa delle dimensioni dei geni. In alcuni rari casi, la trasmissione è autosomica recessiva e si associa a mutazioni nel gene tenascina-X. La tenascina-X è una proteina della matrice extracellulare. Si stanno studiando altri geni candidati. La terapia è sintomatica (antalgici, fisioterapia). Può essere indicato un trattamento psicosociale.

E.D. Vascolare

5-10% di tutte le forme; facies tipica (acrogeria); cute translucida con vasi sottocutanei ben visibili sul torace e sulla parte inferiore della schiena e gravi complicazioni uterine, intestinali e arteriose, che non si osservano o sono rare nelle altre forme di EDS (rottura di utero in gravidanza, gravi ematomi ed emorragie, perforazioni intestinali); tipiche le dissezioni delle arterie vertebrali e carotidi; mutazioni del gene COL3A1, che codifica per il procollagene tipo III; la diagnosi viene perciò in questo caso confermata in laboratorio. Nessuna terapia anche qui ma precauzioni e, purtroppo, elevato numero di interventi chirurgici in urgenza.

 

 

In tutti i casi è cmq essenziale una attenta anamnesi familiare (i tre tipi più comuni sono a trasmissione AD, quindi il 50% avrà la malattia).

Lipoproteinosi di Urbach-Wiethe

La lipoproteinosi (LiP), nota anche come ialinosi cutanea e mucosa o sindrome di Urbach-Wiethe è una malattia autosomica recessiva, rarissima e generalmente benigna che si manifesta nella prima infanzia con raucedine (typical hoarse-cry in children), infiltrazione e ispessimento della cute e di alcune mucose, particolarmente a livello delle rime palpebrali dove sono spesso rilevabili papule granulari disposte linearmente lungo la rima, di colore giallastro importanti per la diagnosi dermatologica.

Altra manifestazione dermatologica la tendenza a sviluppare cicatrici vaiolo-simili e acneiformi.

Ispessimento lineare delle rime palpebrali

Infiltrato ai gomiti (si noti l'aspetto simil-cicatriziale)

Qui vediamo l'infiltrato a livello del palato e della faringe, si comprende come un quadro simile a livello laringeo causi la tipica raucedine

Tutte le manifestazioni cliniche sono dovute all'accumulo di una sostanza ialina a livello di cute e mucose (es. raucedine per infiltrazione corde vocali). Ad oggi sono stati descritti poco più di 250 casi nel mondo [diversi casi osservati proprio qui da noi a Palermo, da cui la trattazione nel corso di dermatologia].

L'esame istologico e ultrastrutturale evidenzia un deposito diffuso di materiale simil-ialino e l'interruzione/duplicazione della membrana basale localizzata attorno ai vasi sanguigni e nella giunzione dermo-epidermica.

eziopatogenesi

La LiP è stata mappata sul cromosoma 1q21 e sono state identificate mutazioni patogenetiche con perdita di funzione nel gene della proteina 1 della matrice extracellulare (ECM1). Tale proteina si comporta come un organizzatore della corretta deposizione della sostanza fondamentale (quindi è una proteina “funzionale” della matrice intercellulare).

diagnosi e terapia

Raramente sono stati osservati effetti benefici significativi dopo trattamento con steroidi per via orale. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato l'utilità della chirurgia laser al diossido di carbonio applicata alle corde vocali ispessite e alle caratteristiche papule granulari sul margine palpebrale. Recentemente, è stata descritta una diagnosi rapida di LiP attraverso un'indagine immunoistochimica della cute con anticorpi anti-ECM1. I pazienti hanno mostrato un'immunocolorazione ridotta o assente.

Nonostante l'infiltrato ialino interessi numerosi organi, non ci sono altre manifestazioni cliniche e nessuna variazione significativa quoad vitam.

rare complicanze

Raramente (ma davvero!) alcuni soggetti possono manifestare episodi convulsivi o, ancor più raramente, sindromi restrittive polmonari, legati in ogni caso all'accumulo della sostanza nel SNC, ma in generale la LiP è una condizione benigna (quindi in sostanza persone con voce rauca e lesioni cutanee caratteristiche, spesso con anamnesi familiare anche remota positiva, ma niente di più).

curiosità

Molti casi in Sud Africa, dove è stato fatto un grosso studio di genetica che ha portato all'individuazione di un unico ancestore, un tedesco immigrato nell'800.

DERMATITE ATOPICA (o eczema atopico)

GENERALITA' ed epidemiologia

 

  • La più comune dermatite eczematosa dell'infanzia (80% presentazioni ≤ 2 anni), prevalenza globale nei bambini 7-17% (2% in Iran e Cina, 20% in UK e Scandinavia! E' molto più frequente nei paesi industrializzati).

Le lesioni, tipicamente eczematose (vescicole in fase acuta, vescico-croste mieliceriche in fase subacuta, lichenificazione negli stati cronici) sono sempre pruriginose e presentano una distribuzione caratteristica a seconda dell'età (l'eczema atopico, pur insorgendo quasi sempre entro i 2 anni, ha generalmente un andamento remittente, ripresentandosi in varie fasi evolutive, e in ciascuna con una caratteristica distribuzione delle lesioni [vedi clinica]).

Dati i numeri, si tratta evidentemente di un importante problema sanitario, nonostante la sostanziale benignità. La complicazione più temibile è la sovrainfezione delle lesioni, ma in alcuni casi gravi ci può anche essere un certo ritardo della crescita (eccesso di citochine infiammatorie)...ma nella maggior parte dei casi una adeguata terapia di idratazione cutanea, antinfiammatori topici e antistaminici sistemici è sufficiente a limitare i sintomi e controllare la malattia.

  • Il 75% presenta un netto miglioramento entro i 14 anni! Il restante 25% presenta un caratteristico andamento remittente [v. clinica]

  • La diagnosi iniziale si fa spesso al pronto soccorso!


    Per farci un'idea su quanto terribile può essere il prurito in un lattante, possiamo dare un'occhiata a questo video, stringe il cuore ma è utile


    http://www.youtube.com/watch?v=bfczyQbWzP4

Eziopatogenesi

Patogenesi complessa, fattori genetici (atopia, xerosi) e fattori ambientali (allergeni, eccessiva igiene)...in estrema sintesi devo avere una alterazione della barriera cutanea (xerosi) che consente la penetrazione e la permanenza di allergeni al di sotto dello strato corneo e in più ci deve essere atopia!

     

  • Malattia geneticamente determinata (atopia) associata o meno ad asma, rinite e/o altre manifestazioni di atopia costituzionale, che in termini fisiopatologici significa sostanzialmente una aumentata tendenza alle risposte immunologiche di tipo Th2

  • Alcuni studi suggeriscono che in aggiunta all'atopia sussisterebbero isoforme patologiche della filaggrina e una caratteristica riduzione dei ceramidi dello strato corneo responsabili dell'indebolimento del film idrolipidico, con conseguente tendenza alla xerosi (che in effetti è sempre presente nell'eczema atopico!): ciò faciliterebbe l'ingresso e la persistenza di allergeni (incriminati soprattutto pollini e allergeni dell'acaro della polvere) con attivazione successiva della risposta Th2 (che il primo momento sia rappresentato da un indebolimento della barriera cutanea, sarebbe provato dal fatto che nelle prime fasi della malattia – la cosiddetta “fase del lattante” - non ho produzione di IgE, che invece trovo spesso nelle fasi evolutive successive)

  • The Hygiene hypotesis: è dimostrato che esiste una relazione inversa tra frequenza di infestazioni elmintiche e incidenza di dermatite atopica. Anche vivere con animali e bere latte non pastorizzato riduce l'incidenza di d.a. (probabilmente per la “benefica” esposizione a una gran quantità di germi non patogeni!). Inoltre l'utilizzo eccessivo di saponi, specie se tensioattivi forti, danneggia ulteriormente la barriera cutanea...probabilmente è per questo insieme di motivi che la d.a. è molto più frequente nel mondo occidentale.

  • Discutibile e secondo alcuni scarsamente dimostrabile, l'associazione con allergeni alimentari (ora si ritiene più determinante il ruolo degli aeroallergeni, soprattutto pollini e antigeni dell'acaro della polvere, ma in realtà sono molti e vari gli stimoli antigenici in grado di provocare/esacerbare una eruzione eczematosa)

  • Secondo altri autori, invece, le “allergie alimentari” sarebbero implicate in almeno 1/3 e fino a ½ dei casi! Gli allergeni alimentari più comuni sarebbero: uova, soia, latte, grano, pesci, mitili. Causa o no, questo tipo di allergia tende a scomparire dopo i 5 anni.

     

Diagnosi

  • per fare diagnosi ho bisogno, sinteticamente, del prurito innanzitutto, poi almeno altre 3 caratteristiche “a scelta” secondo i criteri diagnostici del UK Working Group on Atopic Dermatitis (è importante, oltre alla tipicità obiettiva delle lesioni eczematose, il dato dell'insorgenza entro i 2 anni: considera che il 70% dei casi si manifesta addirittura entro 1 anno!); se ad es. primo episodio dopo l'infanzia o in età adulta devo pensare ad altro (es. DAC). Ecco i criteri:

 

  1. PRURITO CUTANEO con 3 o più dei seguenti

  2. Cute generalmente secca anche prima dell'insorgenza di malattia (la famosa xerosi!)

  3. Sintomi prima dei 2 anni

  4. Interessamento delle superfici flessorie

  5. Interessamento delle pieghe cutanee

 

  • I criteri del UK Working Group sono maggiormente validati a livello internazionale, e rappresentano anche una semplificazione dei più famosi criteri di Hanifin & Rajka (1980), secondo cui per la diagnosi deve essere soddisfatti 3 criteri maggiori e almeno 3 minori. Criteri maggiori sono 1) prurito 2) morfologia e distribuzione tipiche delle lesioni (volto nei bambini, lichenificazione delle pieghe negli adulti etc.) 3) dermatite cronica o remittente 4) storia personale e/o familiare di atopia. I criteri minori sono moltissimi! Importanti sono sicuramente 1) xerosi 2) insorgenza precoce 3) dermografismo 4) IgE elevate

     

  • ...non credo sia utile ricordarsi tutti i criteri, tenere presente che in pratica, per il “non specialista”, è sufficiente sapere:

     

  1. che aspetto hanno le lesioni eczematose, il loro caratteristico polimorfismo temporale e quale distribuzione tipica nella dermatite atopica

  2. insorge quasi sempre in bambini molto piccoli!

  3. Prurito!

  4. può avere andamento remittente anche prolungato ma più spesso migliora fino a scomparire a partire dall'adolescenza

  5. spesso altre manifestazioni di atopia!

  6. Quasi sempre terapia efficace

     

     

Clinica

 

  • ANDAMENTO REMITTENTE (spesso, ma non è una regola)...cioè nel corso della vita potrò avere varie “fasi cliniche”, ciascuna con una distribuzione preferenziale delle lesioni, si tenga presente che non sempre si presentano tutte e tre le fasi: il 75% migliora nettamente dopo i 14 anni e quindi non presenta necessariamente le canoniche fasi!

 

  1. FASE del LATTANTE (6 mesi – 2 anni) ++ volto (fronte e guance) NO distribuzione periorale

     

  2. FASE dell'INFANZIA (2 – 12 anni): arti (++polsi, caviglie, fosse antecubitali, fossa poplitea), tronco, volto SI distribuzione periorale

     

  3. TERZA FASE (adolescenti, adulti): arti (++pieghe), collo, tronco, dermatite ittiosiforme e lichenificazione (può essere limitata a mani e piedi)

Tipica distribuzione al volto con risparmio della zona periorale

schema molto completo delle localizzazioni preferenziali nel tempo, consiglio di studiarle da qua!

 

Fase dell'infanzia/adolescenza: le localizzazioni al volto sono spesso tipicamente attorno alle labbra (cosa che non avviene nei lattanti)

 

Quando persiste nell'adulto, spesso la lesione eczematosa lichenifica

Terapia

  • TERAPIA

Farmacologica e non farmacologica: è fondamentale mantenere una adeguata idratazione cutanea con bagni emollienti, creme etc. soprattutto per minimizzare l'utilizzo degli steroidi topici! Cmq in generale posso usare steroidi topici, antistaminici per il prurito, bagni e creme emollienti come nello schema in basso. Se le lesioni interessano estensivamente il volto, si tenga presente che gli steroidi applicati per lunghi periodi causano spesso atrofia cutanea irreversibile! In questi casi e in altri selezionati si cominciano ad utilizzare con un certo successo il tacrolimus (immunosoppressivo) e i suoi derivati in preparazioni per uso topico.

     

  • STEROIDI TOPICI (spesso steroidi “forti”): ma NO al volto (atrofia cutanea deturpante!)

  • 2 bagni al giorno con saponi emollienti (es. “dove” e/o prodotti specifici)

  • Creme emollienti (grasse, un'infinità di preparazioni per contrastare xerosi!)

  • Tacrolimus topico e derivati (si possono usare anche al volto!)

  • Antiistaminici (meglio se “sedativi”, tipo oxatomide, funzionano meglio, magari si danno al bimbo prima di andare a letto)

  • Diete particolari?? Solo se evidenza certa di allergia alimentare

Diagnosi differenziale

In genere non pone grossi problemi diagnostici, ma può andare in dd con :

  • DIC/DAC (lesioni eczematose, ma l'anamnesi mi aiuta molto!)

  • Psoriasi

  • Scabbia

  • Dermatite seborroica (specie negli infanti, la dd può essere davvero difficile!)

  • Ittiosi volgare

  • Micosi cutanee

Complicanze

  • La più comune complicanza è la sovrainfezione batterica delle lesioni eczematose (++ stafilococco b-emolitico di gruppo A), l'eczema diviene infiltrato, dolente, evidente suppurazione: ANTIBIOTICI!

  • Più raramente si può osservare una eruzione “esplosiva” di elementi vescico-pustolosi tipicamente ombelicati, nota come “eczema erpetico” o “eruzione varicelliforme di Kaposi”, causata da un herpes-virus (in genere HSV-1 o 2, a volte da un coxsackievirus A16), tratto con acyclovir.

Tipiche lesioni ombelicate in un caso di eczema erpetico (sovrainfezione virale di lesioni eczematose da parte di virus erpetici)

 

  • Infine importante, non sempre si scrive sui libri: nella dermatite atopica, il rischio di sviluppare un linfoma è doppio (!) rispetto alla popolazione normale (il rischio aumenta ancora in caso di uso prolungato di steroidi)
 




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